En 1520, Magallanes descubre la Ría a la que bautiza como Río de los Trabajos. En 1578, el inglés Francis Drake, con el declarado propósito de saquear las colonias españolas hace incursiones por la zona; en 1586 Cavendish le da su nombre actual como homenaje a su embarcación que se llamaba Desiré.

El 23 de marzo de 1780 llegó a San Julián una escuadrilla colonizadora bajo la comandancia de Antonio de Viedma. No resultándole propicia la zona para atracar allí, intentó seguir a Santa Cruz, pero los vientos lo llevaron al lugar que hoy ocupa Puerto Deseado, donde debió pasar el invierno.

Allí se levantaron entonces las primeras casas, se organizaron las primeras huertas y se sembró el primer trigo en la Patagonia.

Poco tiempo después, cunde entre la pequeña comunidad una epidemia de escorbuto, que desencadenó la muerte de los primeros pobladores castellanos.

Antonio de Córdoba presenta, a pedido de la Corona española, un informe acerca de las posibilidades de asentamientos colonizadores en la Patagonia, en el cual expresa: “ esta parte que es la más despreciable y desdichada del Orbe...” , Esto da una idea de las penurias que implicaban para los expedicionarios las incursiones colonizadoras.

No obstante en julio de 1789 parte de Cádiz una expedición al mando de Alejandro Malaspina para explorar, relevar y realizar un informe confidencial a la corona sobre la situación de los dominios. La expedición pasa por Buenos Aires y recala en Deseado, donde realiza cordiales contactos con los indígenas tehuelches.

Un segundo intento de colonización se efectuó entre 1790 y 1807 en Puerto Deseado con el establecimiento de una Compañía Pesquera, para la captura, salazón de cueros y elaboración de aceite. Pasan los años y la Compañía Pesquera continúa su actividad hasta que una fragata inglesa causa importantes destrucciones en Puerto Deseado, paralelamente a las invasiones inglesas que acontecían en Buenos Aires, lo cual lleva a desmantelar y cesar la actividad de la factoría. En octubre de 1807 los colonos son transportados a Patagones, y la Compañía Pesquera, queda abandonada.

En 1834, Charles Darwin y Robert Fitz Roy, recorren las zonas patagónicas y se internan por el río Santa Cruz.

El 1º de diciembre de 1878, el gobierno, por intermedio de la Fuerza Naval Militar, tomó posesión del territorio en el sitio conocido como Cañadón de los Misioneros y el 16 de Octubre de 1884, se dictó la ley 1532, que creó la gobernación de Santa Cruz y nombró Gobernador al Capitán Carlos María Moyano, explorador del territorio.

En 1880 el gobierno crea una colonia pastoril, finalmente el 15 de julio de 1884 desembarca el Capitán Oneto frente a un grupo de colonos, con el propósito de asentarse en la colonia recientemente creada por el Gobierno Nacional, dando origen a la actual Puerto Deseado.

En 1881 se instala, en la margen sur de la ría, la Subdelegación Marítima de Puerto Deseado de la Prefectura Naval Argentina.

En 1887 Lista es designado para sustituir a Moyano. Viaja a Puerto Deseado a bordo del Magallanes para hacerse cargo y al entrar en la bahía la embarcación choca contra una roca y naufraga. Mueren tres tripulantes y se pierde toda la carga. En el puerto una diminuta colonia, sobrevivía penosamente. Mientras Lista parte a caballo hacia Puerto San Julián, un grupo de colonos pertrecha una pequeña embarcación y parten hacia Patagones para pedir auxilio a Buenos Aires.

Lista informa acerca de la precariedad y penurias de la pequeña colonia, aconsejando levantar el asentamiento, no obstante los colonos deciden quedarse y luego de doce años de soportar todo tipo de necesidades, son reconocidos por el gobierno que decreta la fundación del pueblo de Puerto Deseado, en diciembre de 1899.

El 30 de enero de 1914 se conformó la primera Comisión de Fomento y el 1 de mayo de 1933 se establece el primer municipio, constituyéndose en la actualidad en el principal puerto pesquero de la costa patagónica.

En el lapso comprendido entre junio de 1955 y diciembre de 1956, Santa Cruz integró con Tierra del Fuego y la Antártida, la llamada Provincia de la Patagonia.

La primera capital de Santa Cruz fue Puerto Santa Cruz, pero el 19 de Mayo de 1904, por decreto, se designó capital a Río Gallegos.